Sant'Angelo in Vado sorge sulle rovine della antica Tiphernum Mataurense denominazione che deriva da tipher o tifia, pianta acquatica che si sviluppa nelle zone paludose. Lo studio della pianta della Tiphernum, ricostruita in base alle informazioni ottenute con le operazioni di scavo e con le recenti interpretazioni aerofotografie, porta alla constatazione che la città aveva forma quadrata, con i classici cardo e decumano che si incrociavano nella via principale. L'esistenza dell'antico municipio romano è attestata dai molti reperti archeologici ritrovati e oggi conservati nell'Antiquarium della città. Si ritiene che questa, dopo l'avvento del cristianesimo, fosse sede vescovile.
La lunga guerra tra Bizantini ed Ostrogoti (VI secolo) interessò anche il territorio della Tiphernum Mataurense che subì la totale distruzione. I Longobardi ricostruirono il nuovo abitato sulle rovine della città romana quasi completamente ricoperte dai terreni alluvionali, e lo dedicarono all'arcangelo Michele, di qui il nome di Sant'Angelo. La seconda parte del nome "in Vado" fu aggiunta successivamente e sarebbe da attribuire al fatto che per raggiungere i due tronconi della città adagiata sulle rive del fiume, si dovesse "guadare" il Metauro. Secondo un'altra interpretazione invece la parola è collegata al "guado" una pianta che cresce piuttosto abbondante lungo le rive del fiume e dalla quale, attraverso un opportuno procedimento, si estraeva un inchiostro scuro utilizzato per stampe e la tintura dei tessuti.
Sullo scorcio del Medio Evo Sant'Angelo in Vado fu capitale della "Massa Trabaria", Provincia forestale dello Stato della Chiesa. Qui si radunava il Parlamento della Provincia di Massa Trabaria che comprendeva il territorio incluso tra Cagli - Urbino e l'Appennino.
Nel 1636 Papa Urbano VIII elevò Sant'Angelo al rango di "Città" e la promosse a Diocesi.
Nel luglio del 1849 di qui passò Giuseppe Garibaldi in fuga dopo la caduta della Repubblica Romana.
Nel 1860-61 viene a far parte del Regno d'Italia.
